腰椎间盘变性

　　Magnusson等发现，在驾车时不对称姿势可导致椎间盘破裂。脊柱在不对称的姿势下承受突然的负荷更容易受到伤害。MMloy等证实，在异常环境下的工伤事故常常会引起腰背的损伤，主要的原因也是这种无法预料的伤害。

 

　　纤维环破裂所造成的功能损害的发生率与损伤造成的症状和类型有关。椎间盘突出造成的功能损害主要是由于神经病学缺陷。

 

　　在非手术的情况下，经过正确的治疗功能会在3个月内得以恢复。由于50％～60％的腰部疼痛患者会在1年内复发，因此经过正规的观察和治疗的患者恢复较好，功能损害少，医药费用也比较少。对于一名搬运工来说工作所需的力量大于自己的能力范围，发生损伤的可能性会增加3倍。曾经有背部疼痛和发生过损伤的工人在恢复工作之前必须经过一段时间的功能锻炼。退行性变的发展是慢性负荷对脊柱造成的积累伤力引起的。

 

　　与腰背部疼痛有关的另外一种负荷是由姿势引起的静止性负荷。

 

　　【转基因动物模型】

 

　　转基因动物模型对于研究各种基因及其编码的蛋白质的表达和功能是非常有用的工具。为了评估Ⅸ型胶原的作用建立了不同类型的转基因小鼠家系。Kimura等观察表达有大片段阅读框内缺失的截短Ⅸ型胶原a。

 

　　链的转基因小鼠家系，发现这些纯合子和杂合子小鼠在6个月龄都出现关节软骨退变的改变，进一步的影像学和组织学分析显示这些小鼠发生了脊柱的改变，包括椎间盘膨出，轻微的骨赘形成和椎间盘退变加速。另一个转基因动物模型是敲除了编码a，链的基因一COL9at基因的小鼠家系．它们表现出Ⅸ型胶原全部三条多肽链功能缺陷，这显示了a1链在Ⅸ型胶原分子装配中的重要性。

 

　　这些小鼠出生时是正常的，但在4个月龄也出现了进展性退变性骨关节炎的改变。这些动物模型研究的结果进一步证实了Ⅸ型胶原基因对于研究某些形式的脊柱和关节的退变性疾病具有很高的价值。

 

　　1．Ⅸ型胶原基因突变  人类Ⅸ型胶原的三条a链(a1，a2，a3)分别是由三条结构各不相同的基因C09L9A1，COL9A2和COL9A3编码的，其完整的基因结构均已报道。Annunen等对腰椎间盘疾病患者和健康对照组的染色体进行了分析比较，发现在腰椎问盘疾病患者中位于COL9A2基因的色氨酸等位基因发生了基因突变(Trp2等位基因)。在这一突变中，典型的Ⅸ型胶原a2链中位于第326位残基的谷氨酰胺被色氨酸所取代。所有发生这种特殊基因突变的个体都被证明有严重的椎间盘疾病，伴有一个或多个节段的椎间盘突出。而对照组中无一例发现这种Trp2等位基因突变。同时，连锁分析还显示遗传了Trp2等位基因的家系成员MRI和CT检查都有腰椎间盘疾病的表现，即该等位基因以显性遗传的方式与表型共分离。

 

　　Wrocklage等也证实了在腰椎间盘疾病患者中存在同一基因的突变，尽管他们报道Trp2等位基因在腰椎间盘疾病患者中的发生率仅为1．2％，而且其年龄也要明显高于其他的腰椎间盘疾病患者。在COL9A3基因也发现了基因突变。他们通过逐个的分析COL9A3基因的每一个外显子，在第5个外显子上发现通常的一CGG一突变为一TGG-，在这一突变中，常见的Ⅸ型胶原a3链中位于第103位的精氨酸被色氨酸所取代(Trp3等位基因)。与Trp2等位基因不同的是，Trp3等位基因在腰椎间盘疾病患者中的发生率为12．2％，而健康对照组中这种突变的发生率也有4．1％，而且连锁分析在腰椎间盘疾病患者和健康的对照组都没有发现家系连锁的报道。但是，由于Trp3等位基因在腰椎问盘疾病患者中发生率与对照组的发生率的差异有显著性，它仍是腰椎间盘疾病可信的遗传学因素。

 

　　2．作用机制  Trp等位基因导致腰椎间盘疾病或使人易患此病的机制还不完全清楚。但从这些突变中可以推测出Ⅸ型胶原链上一个异常的碱基取代后对功能的修饰作用。简而言之，发生突变的Ⅸ型胶原会干扰胶原三股超螺旋结构的形成，并影响Ⅸ型胶原和Ⅱ型胶原之间的重要的相互作用。在胶原的GIF-x-Y重复序列中，COL9A2基因上的Trp2等位基因产生的色氨酸取代物位于X的位置，而COL9A3基因上的Trp3等位基因产生的色氨酸取代物位于Y的位置。X和Y位上由通常的脯氨酸和羟脯氨酸变成带有电荷的侧链时，它们就通过形成由水分子介导的离子键在三螺旋的自身聚集和配体结合中发挥重要作用。在Trp3等位基因，色氨酸取代发生在COL3区，而COL3区从胶原原纤维的表面向外伸展并且是可以提供配体结合的部位。因此，当带有芳香族侧链的溶解性较差的色氨酸取代了通常是带有电荷的精氨酸时，就会干扰和仍被当作“未识别”的基质分子的结合，从而削弱椎间盘对压力的抵抗。Trp2等位基因上产生的取代物也是由色氨酸取代带有电荷的谷氨酰胺，此外该取代的部位还接近Ⅸ型胶原螺旋与Ⅱ型胶原原纤维发生交联的区域。Paassilta等还引用未发表的数据来说明Ⅱ型胶原与发生Trp2取代的Ⅸ型胶原之间的结合发生了改变。这也可以削弱椎间盘中的基质。

 

　　Ⅸ型胶原是纤维环、髓核和软骨板的结构成分，其缺陷在腰椎间盘疾病的病因学中发挥重要的作用。尽管对于胶原及编码胶原的基因突变在腰椎间盘疾病中的作用的认识已经有了很大程度的进展，但是编码其他椎间盘成分的基因序列变异和Ⅸ型胶原基因调控区变异是否也会导致腰椎间盘疾病，基因突变与环境因素之间的相互关系等还需要进一步认识。更为完整的理解这些危险因子及其分子机制对于腰椎间盘疾病合理的预防和治疗将是十分必要的。

 

　　正如前面所讲的，蛋白多糖构成了椎间盘的分子结构。当蛋白多糖的分解大于合成时发生椎间盘变性。因此恢复蛋白多糖合成与分解之间的平衡也许能防止或者逆转退行性变。椎间盘是非常适合基因治疗的靶器官，因为它绝大部分是没有血管，在很多方面具有免疫保护性。椎间盘的细胞可以进行基因修饰以影响椎间盘内部的生物学环境，并改善人力学特性。生长因子。TG-β1在体外具有刺激蛋白多糖合成的功能，但是如何在局部保持浓度仍然是一个问题。Nishida和Kenig将编码生长因子TGF-β1基因连接在腺病毒的基因上，并将这个基因结构插入成熟的新西兰大白兔的椎间盘内。蛋白多糖的合成持续增殖。这一试验有可能应用于避免手术，或者用于促进术后恢复，或者用于改进手术效果。另一种有希望的尝试是白介素1A受体拮抗蛋白的使用，这种蛋白具有抑制椎间盘退行性变的作用。

 

　　现在我们只能说，这种级联性的变性过程始于分子水平，其进展具有个体差异。与年龄相关的改变不应被误认为是年老引起的，而是椎间盘变性发展演变的结果，这时椎间盘的整体结构遭到削弱。在一个健康人，脊柱承受的力主要有：①沿中轴的压力；②弯腰运动时引起的前后和侧方的剪切力，特别是当肌肉保护功能处于最佳状态时；③扭转损伤力。除此之外，脊柱还必须承受在自然条件下经常出现的慢性振动和负荷。异常的机械负荷可能会引起分子改变，这种改变一旦发生就会持续进展下去。

 

　　椎间盘变性是椎间盘突出不可否认的先决条件，但是没有明确的科学证据说明究竟是年龄还是反复损伤在变性中起的作用更大，以至于引起纤维环破裂。环境因素特别是振动，触发了生物化学反应。年龄通过降解椎间盘的分子结构引起椎问盘变性，这一过程同样对外部施加的环境因素敏感。过度屈曲和过度伸展通过突然增加髓核间的压力以至于超过纤维环所能承受的范围，引起椎间盘突出。削弱纤维环，引起椎间盘突出的过程要比仅仅是髓核内压力升高要复杂得多。

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