实验性脊髓损伤的治疗进展

　　(三)阿片祥物质拮抗剂

 

　　最初有研究表明盐酸纳洛酮能逆转脊髓休克，同样它也成功地应用于实验性SCI的治疗。之后一系列的实验证实了纳洛酮在SCI治疗中的有效性。尽管早期的研究报告了阳性结果，但最近的研究却显示了阴性结果。和甾体类药物的研究一样，由于研究方法、治疗方案及模型的不同，在分析时必须同时考虑这些因素对结果的影响。

 

　　除了阿片受体结合产生作用外，纳洛酮还被证实有以下作用：①逆转伤后钙和维生素C的失调；②抑制中性粒细胞过氧化及溶酶体脂质过氧化；③抑制蛋白水解酶的活性及稳定溶酶体膜。到目前为止。有资料显示SCI的病理生理过程中有内源性opioiddynorphin A的出现。人们已经合成了选择性的卡巴粒阿片样受体(dynorphin A的受体)阻滞剂，并成功应用实验性SCI的治疗。

 

　　最近，关于纳洛酮及甾体类药物在人SCI治疗中的研究证实这两种药物无效。但是选择性的卡巴粒阿片样受体阻滞剂却有效。

 

　　(四)TRH

 

　　和纳洛酮一样．TRH在循环性休克和脊髓损伤的模型的治疗中有效。实际上，在同一实验者接下来的实验中发现TRH比纳洛酮效果好。由于肽类有半衰期短的主要缺点，人们合成了一种稳定的类似物，并在实验性SCI的治疗中证实其有效。然而对于TRH的效果还有争议，有些学者证实TRH对SCI无效。最初人们假想‘TRH作为一种阿片的类似物参与止痛系统。可是，象纳洛酮一样，对于TRH改善SCI中神经功能的机制不清楚，有报道称TRH可以增强SCI中的神经反射，并有营养胆碱能神经的功能。

 

　　因此，TRH是在脊髓损伤的修复阶段而不是在阻止急性损伤进展阶段起作用。

 

　　(五)兴奋性氨基酸拮抗剂

 

　　活性谷氨酸和天冬氨酸在SCI中的病理生理中的作用已被证实。已有资料显示，NMDA和非NMDA受体的拮抗剂可增加实验性SCI的治疗效果。除了谷氨酸的结合位点以外，在NMDA的离子通道中还有一种非竞争性结合位点。在治疗方面，与非竞争性结合位点结合的拮抗剂的作用非常重要，因为它们的作用是主动依赖模式(即受体必须首先活化才能与拮抗剂结合)。这些位点的存在对于病理学改变的治疗非常有效，如中枢神经系统的缺血，因为在这种情况下有过多的受体活化。在脊髓损伤和局部缺血的模型中竞争性和非竞争性NMDA受体的拮抗剂都有保护作用。非竞争性受体的拮抗剂有phencycclidine和氯胺酮，它们都有明显的麻醉作用。亦有资料显示右旋阿片样物质复合物，如右旋苯或美沙劳，有抑制NM—DA受体的作用，在中枢神经系统局部缺血模型的治疗中可能有效。这类药物比phen—cycclidine类复合物更有前途。另外，各种各样的非NMDA受体拮抗剂在治疗实验性SCI中有效。

 

　　(六)钙通道拮抗剂

 

　　基于细胞间钙积聚在介导神经损伤中起关键性作用，钙通道拮抗剂已成功应用于某些脑缺血模型的治疗。首先，血管平滑肌中钙通道的出现使得大多数钙通道拮抗剂在很大程度上决定着血管活性，通过对于渗透过程中血管舒张的调节以达到保护作用。但是，钙通道拮抗剂的这种作用可能产生低血压，并因为血管失去自主调节而造成对已受损脊髓的再损伤。这在颈椎和高位胸椎损伤中尤应注意。这种情况下，神经源性低血压时常发生，并会因应用此类药物而加剧。其次，损伤后钙离子可以通过其他途径进入细胞(如NMDA受体)，或者通过受损细胞膜的非特异性渗漏进入细胞。最后，正常情况下．结合在细胞器间的钙离子会进入胞液。

 

　　尽管有研究证实尼莫地平可以增加受损脊髓的血供从而加快神经修复。但是在大多数脊髓损伤和局部缺血的研究中，它并不能改善神经功能。

 

　　(七)神经节苷酯

 

　　神经节苷酯糖脂GM。是哺乳类动物细胞的正常组成部分，在中枢神经系统的轴突、髓鞘和神经胶质细胞中高度密集。这种糖脂在中枢神经系统的损伤中可能起积极作用，因为有报道认为它具有以下功能：①可以在体外促进轴突的生长；②减少退行性和顺行性纤维变性；③刺激再生的神经元生芽；④降低氨基酸介导的神经毒性作用。神经节苷酯糖脂在中枢神经系统缺血的模型中、临床中风实验和有限的SCI模型中有治疗作用。

 

　　尽管其作用机制尚不明了，但是有报道称，外源性给予的GM1可结合进入轴突的髓鞘。

 

　　这些阳性结果促使人们用GM1进行了小数量的临床实验并得到了阳性结果。有趣的是，在伤后72h给药时才显得有效。这项研究有几处局限，其结果还存在疑问。有学者把GM1应用啮齿动物SCI模型及有限数量的临床中风实验时却得到了阴性结果。不管怎样，为解决这一课题已经开展了一项主要研究GM1在人SCl中作用的实验研究。

 

　　(八)神经因子

 

　　人们最初发现神经因子靶向一些分泌性分子。这些分子为它们各自支配的神经元提供功能支持。NGF是最早发现的一种神经因子。它是神经因子的一个典型代表，如：调节神经存活、生芽、分化。最近在神经因子方面的研究取得了巨大的进展。NGF神经营养家族现在包括：脑源性生长因子(BDNF)、NT-3、NT-4／5、NT-6。这些因子，还有一些其他因子如：睫状神经生长因子(CNTF)、白血病拮抗因子(LIF)、胰岛素样生长因子和酸性、碱性生长因子(a-FGF和b-FGF)正在大规模应用于SCI急性阶段及诱发中枢神经退变的慢性阶段的治疗。

 

　　许多证据显示，这些因子可在SCI中出现。有人发现脊髓损伤后MRNA水平及蛋白水平的b-FGF会上升。另外，在SCI模型中，外源性应用这些因子有积极的效果。在鼠的SCI模型中，应用甲泼尼龙和b_FGF可以促进神经再生。有人发现BDNA、NT3、NGF可以阻止脊髓半切的新生小鼠红核中神经胶质细胞的死亡。有的学者在应用NT一3治疗皮质脊髓束切断的小鼠时发现，其有促进新芽再生的功能。

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