实验性脊髓损伤病理生理变化

　　细胞内的钙超负荷对细胞的功能具有不利影响，而且可造成细胞的最终死亡。细胞游离钙离子的增加可破坏钙依赖性蛋白酶和核酸酶的功能。钙依赖性蛋白酶的激活可导致神经徽丝和鞘磷脂的降解。据报道，小鼠脊髓创伤后钙激活蛋白酶的活性和免疫性增加。而且，钙浓度的增加可破坏线粒体的功能，从而导致能量生产的下降。随着细胞内钙浓度的增加，可出现钙依赖性磷脂酶(磷脂酶c和磷脂酶a2)的激活。这些磷脂酶的激活最终可导致细胞膜的破坏和花生四烯酸的产生(磷脂酶az)。花生四烯酸的代谢可产生血栓素、白三烯和自由基，这些物质对血管系统的影响和所引起的炎性反应将加重组织的损伤。   

　　(二)代谢产物.

　　众多研究都报道了脊髓损伤后代谢的改变。Rawe等报道，狗在中度脊髓损伤1h后，白质和灰质的葡萄糖利用增加。随后，灰质的葡萄糖利用逐渐下降，持续3～8h后又恢复到基线水平。众多创伤性脊髓损伤都可导致白质葡萄糖利用的瞬间增加，然后于伤后4～8h又逐渐降至基线以下，而灰质葡萄糖利用也逐渐下降。葡萄糖利用的暂时增加，被认为是继发于缺血时底物的继续传递和无氧糖酵解的增强。

　　据报道，脊髓受伤后15min内，灰质和白质中的氧分压即可出现迅速下降。鉴于脊髓损伤后血流量的下降，组织氧张力的下降是可预见的。这提示组织缺氧是脊髓损伤的另一个重要因素。关于脊髓损伤能量代谢的实验研究表明，创伤后可出现高能磷酸盐(腺苷三磷酸盐和磷酸肌酸)快速显著地下降。

　　这与脊髓组织乳酸酸中毒和NAD+／NADH比率有关。据报道，钠钾ATP酶(一种重要的膜酶)特异性活性的显著下降，在受伤后5min即可出现。

　　自由基是外层轨道具有不对称电子，活性异常的分子。自由基的一个独特特点是其活性可通过连锁反应而被级联放大。脂肪酸以脂氧化物的形式参与氧自由基的连锁反应。生物膜的磷脂和胆固醇成分很有可能是通过自由基反应而被损伤的。氧含量下降后，正常的细胞代谢途径是氧自由基的产生：

　　超氧阴离子(O2)、羟基(OH)和过氧化氢(H202)。正常情况下，细胞通过大量天然的抗氧化剂成分控制着自由基产物的损伤作用。例如，超阴离子歧化酶可通过催化其转化为过氧化氢而清除超阴离子氧，过氧化氢酶可将过氧化氢转化为水。自由基过量的病理状态可导致脂类过氧化和细胞膜的损伤。

　　已有实验证明，自由基的产生及其有害作用参与了中枢神经系统缺血的病理生理过程，以及脑和脊髓的创伤。有关研究证实，急性自由基类脂氧化物在脊髓损伤中的机制为：①多不饱和脂肪酸过氧化物的增加；②胆固醇和胆固醇氧化物的增加；③鸟氨酸环化酶的激活和cGMP的增加；④组织中抗氧化物如a-维生素E和维生素C的降低；⑤磷脂依赖性Na+一K+-ATP酶的阻滞；⑥脂类过氧化物的增加；⑦抗氧化物在治疗实验性脊髓损伤的功效。

　　脊髓损伤后氧自由基的形成有多种来源。

　　在大脑缺血模型中，脊髓损伤和创伤后缺血将消耗ATP使AMP的产量增加，并降解为次黄嘌呤。在缺血过程中，黄嘌呤脱氢酶转化为氧化酶形式，当次黄嘌呤存在时可催化形成O2。辅酶Q，是电子传递链的重要组成部分，在缺血条件下同样可产生氧自由基。而且，创伤和缺氧可导致花生四烯酸的增加，其在环氯合酶途径中代谢可产生氧自由基。这一作用可能会由于钙依赖性磷脂酶A2的激活而增强。氧自由基的其他可能来源有中性粒细胞的突发性呼吸和儿茶酚胺的自氧化作用。急性脊髓损伤的出血后的血红蛋白．本身可刺激脂类过氧化物的增加或提供铁离子催化氧自由基和脂类过氧化反应。除了细胞膜的损伤外，自由基还可破坏溶酶体膜，加重组织水肿和抑制线粒体的功能。

　　(三)内源性阿片.

　　阿片拮抗剂纳洛酮可对抗颈脊髓损伤后的低血压。因此假设纳洛酮可通过升高动脉压而改善脊髓损伤。而且，纳洛酮对实验性脊髓损伤的治疗确实有益。纳洛酮还可改善创伤后SCBF，而且这一作用与其对系统血压的影响无关。脊髓损伤后血浆中β内啡呔的增高提示，脊髓损伤可能有内源性阿片的参与。

　　已经鉴定出3个阿片受体：mu，delta，和kappa受体。尽管纳洛酮对mu受体具有较高的选择性，治疗脊髓损伤所应用的大剂量往往可同时激活3个受体。Faden及其同事的研究说明，内源性阿片强啡肽A(阿片kappa受体的配体)最有可能参与了脊髓损伤机制。脊髓损伤后强啡肽A免疫反应性增强，而且这与脊髓损伤的严重程度呈正相关。脊髓损伤后，强啡肽mRNA可升高，而且脊髓创伤后可发现kappa受体呈时间依赖性的增高。而且，对kappa受体具有高度选择性的阿片拮抗剂，可有效地治疗实验性脊髓损伤和缺血。强啡肽是参与脊髓损伤的惟一的内源性阿片，因为行小鼠腰蛛网膜下腔鞘内注射后，只有强啡肽可导致下肢的瘫痪。