实验性脊髓损伤病理生理变化

　　对于脊髓损伤病理生理的认识以及治疗方法的发展都将依赖于实验性动物模型的建立。实验性脊髓损伤动物模型的建立已经极大地促进了治疗方法的变革。尤其是，人们通过动物模型发现了甲泼尼龙对损伤脊髓的保护作用并应用于临床。这一实验的结果表明．甲泼尼龙亦可用于人类急性脊髓损伤的治疗。这一里程碑性的研究，第一次报道了对人类SCI有效的药物治疗方法。我们可以预言，随着人们对神经再生和中枢神经系统移植等影响因素认识的深入，必将会带来急性、亚急性和慢性脊髓损伤治疗方法的革命。

　　为了从动物脊髓损伤病理生理的研究中获得有用的信息，动物所受到的损伤必须尽可能地模拟人类脊髓损伤的过程。不幸的是，临床上存在有各种不同的脊髓损伤类型，并发生于不同的脊髓节段。这些损伤或是开放性的(极少见)或是闭合性的；很少发生脊蕾组织的直接离断，通常是脊髓的挫伤，脊髓的连续性并没有遭到破坏，但可导致内部组织的损伤。大多数动物模型都是模仿脊髓的挫伤，这可导致脊髓出血和组织破坏，从而导致脊髓中央部的坏死并形成一囊肿。然而，这种病理性改变，与人类脊髓损伤的病理改变并不一致。迄今为止，尚无运用现代的固定、包埋和细胞学技术进行人类脊髓损伤病理改变的研究。因此，只有一部分脊髓损伤可以通过动物模型得到模拟。

　　对实验性急性脊髓损伤的病理生理的最初认识，是基于脊髓损伤实验模型的研究。

　　这些研究表明，脊髓损伤可分为原发性和继发性。原发性损伤，临床上可导致急性瘫痪，可伴随有电解质的转移，近膜区钠一钾腺苷三磷酸酶的下降、能量储备的丧失和早期形态学的改变。继发性脊髓损伤的病理生理包括一系列的自我破坏过程(创伤后被激活)，导致神经功能丧失和组织破坏，往往发生在脊髓损伤后几小时或几天内。

　　一、原发性脊髓损伤的中介因子.

　　(一)电解质.

　　严重的脊髓损伤往往伴有传导阻滞或损伤部位传导的丧失。有假说认为这与细胞内钠的外渗有关。然而，Eidelberg及其同事报道，在长时间压迫所致脊髓损伤的模型中，超融合子中钾离子浓度明显升高，因为细胞内钾离子浓度超过10mmol可阻滞轴突信号的传导，他们的发现提示，轴突传导阻滞是由细胞内钾离子浓度的升高所引起。其他实验室也报道了类似的结果。应用离子敏感的微电极，Yong及其同事们观察到在脊髓侧柱白质细胞内钾离子浓度由受伤前的4mmol急升到伤后的54mmol。而且，他们发现激发电位在受伤后立即消失，当细胞内钾离子浓度低于15mmol时激发电位又复现。当细胞内钾离子浓度趋于正常时，再没有出现钾离子的进一步升高，尽管白质的血流量明显减少。在损伤后1h内，受伤部位所有组织钾离子浓度都下降。

　　急性脊髓损伤还与体内钙离子的失平衡有关。钙参与调节神经兴奋的传导，调节重要的酶类(例如蛋白激酶C)、神经系统细胞支架、神经递质在突触连接处的储存和释放等。正常细胞内钙离子浓度是细胞外钙浓度的几千分之一(<1umol和>1mm01)，而且正常神经功能的维持有赖于这一梯度的形成。受伤脊髓的细胞外钙浓度在数分钟内由1．2mmool降到O．01mmol，这提示钙大量的转移到细胞内。因此，钙离子在细胞内的蓄积表明，钙离子可能介导了脊髓的继发性损伤。

　　除了在正常神经功能的调节中发挥着重要的作用外，钙在细胞损伤和细胞死亡的调节中也发挥着重要的作用。钙超负荷首先被认为是肝细胞损伤的机制。这一发现被Schanne及其同事证实，他描述肝细胞暴露于众多细胞膜毒素后的生存能力(细胞外无钙)。更有趣的是，Zimmerman及其同事，在心脏组织也发现了钙异常现象。一系列的实验表明，应用无钙介质灌注游离的小鼠心脏，可导致电机械分离但没有明显的形态学改变．然而，向介质中加入钙离子后，可导致细胞钙内流，细胞痉挛和死亡。

　　有关钙在脊髓损伤中所发挥作用的研究，最初由Balentine在1977年报道，他描述了小鼠脊髓损伤后轴突钙内流的现象。他发现钙的聚集在伤后30min就可出现，坏死期钙的含量进一步增加。据报道，在猴、鼠和人类脊髓损伤的模型也有类似的发现。众多研究都表明钙在脊髓损伤中发挥着重要的作用：①脊髓损伤后细胞外的钙浓度明显下降；②脊髓损伤45h后损伤节段的钙总浓度显著升高，而且至少保持1周；③外伤后脊髓损伤的形态学改变和行为缺陷与点滴氯化钙所造成的脊奠损伤相似；④增加钙浓度所致外周神经系统的改变与实验性脊髓损伤相似。因为钙被认为是中枢神经系统缺血缺氧时细胞死亡的媒介，创伤后脊髓的缺血好像增强了钙在脊髓损伤中的作用。

　　脊髓损伤后钙聚集的潜在机制是：①通过破坏的细胞膜，电压依赖性钙通道或兴奋性氨基酸(NMDA)漏出；②介导钙外流的Ca2+．ATP酶失活；③钙由细胞内细胞器(如内质网、线粒体——结合有大量钙)释放。