抗癫痫药引起的代谢性骨病

    癫痫患者长期服用抗癫痫药所导致低钙血症、高碱性磷酸酶(AKP)血症．呈现放射学和组织学上的骨软化称抗癫痫药性骨软化，这是报告的最早、最多抗癫痫药性骨病。近年来，由于用在活体矿物质含量的无损伤测量技术迅速发展各种具有精确性高的测量方法和生化技术应用于临床监测长期服抗癫痫药患者的骨矿含量及代谢改变，发现大多数是以骨量减少为特征，骨组织显微结构改变和骨折危险性增加属骨质疏松类型，同时伴有继发性甲状旁腺功能亢进及假性甲状旁腺功能亢进。故长期服抗癫痫药所致骨质软化、骨质疏松及继发性甲状旁腺机能亢进等统称为抗癫痫药性骨病。明显的骨病者表现为肌无力、骨痛、反复发生骨折伴有骨的畸形等。

    1998年Kruse首次在德国报告了抗癫痫药治疗的病儿病例，其中15％出现佝偻病的骨X线改变，同时伴有血钙、血磷降低，血清AKP升高。随后，Richero(1970)在160例癫痫药治疗的成年患者中发现平均血钙水平显著降低，AKP显著增高。Dent(1970)报告4例服抗癫痫药者出现骨软化，用维生素D治疗取得疗效。Borgsled(1972)在美国又报告2例儿童因服抗癫痫药而引起佝偻病。Tolman(1975)报告在289例服用抗癫痫药的儿童中，67例(65％)存在骨软化。

    对60例服用抗癫痫药者和16例正演唱对照者骨活检，用计量组织学方法发现抗癫痫药治疗组低血钙发生率仅7％，但骨组织定量分析发现53％的患者无骨盐沉积的类骨质增多，69%的患者表现出骨小梁破骨细胞吸收表面高于正常，钙化率下降等骨软化的病理改变。schmidc(1982)总结服抗癫痫药者发生骨软化达177例，以儿童服药者多见，见附表。近10佘年来，利用单光子及双能X线骨密度测量仪以及超声骨密度测量仪，监测长期服抗癫痫者的骨矿含量改变，结合骨吸收和骨矿成分的血j尿生化指标检测，发现许多临床无症状而有实验室检查异常者，其中以单位体积骨量的减少为多见，部分伴有低钙血症．高碱性磷酸酶血症，血清活性的甲状旁腺激素(iPTH)增高，部分有25(OH)D及1，25(OH)2D平降低。严重的抗癫痫药性骨病者x线平片上同时存在骨质疏松、骨质软化、继发性旁腺机能亢进及骨折等X线征象。

    一、发病机制

    对抗癫痫药所致代谢性骨病的发生机制有不同看法，归纳为两个方面。

    (1)药物对肝酶的诱导导致维生素D的代谢紊乱．其结果是维生素D的缺乏。维生素D。(Vo。)无生物活性，需经肝线粒体混合氧化酶系催为有生物活性的25(OH)D，后者部分在肾脏经1a羟化酶催化，生成具有高度生物活性的1,25(OH)。D3，肝酶再进一步将这些物质灭活，经肾脏和胆道排泄，抗癫痫药兴奋肝酶为人们熟知。Ridens首先提出抗癫痫药对肝酶的诱导，因而加速V。及其活性代谢产物的灭活与排泄。Hahn等对长期服用苯巴比妥的患者，静脉注射。H标记的V。，证实苯巴比妥可导致Vn1，25(0H)D的半衰期缩短；血25(oH)D水平下降；无活性的代谢产物增多；同时发现血钙浓度和25(OH)D水平呈正直线相关。其他人也证实了这一发现，且发现长期服抗癫痫药者出现类似维生素D缺乏性佝偻病与骨软化症。OHare(1980)报告在单独用卡马西平治疗的31例癫痫患者中，发现血清钙显著降低，AKP显著增高，同时血清胆红素(bilirubin)显著降低，间接证明了卡马西平引起肝线粒体酶的诱导，作用在肝内维生素D的代谢，导致维生素D及其代谢产物排泄增加。

    临床上有不少抗癫痫药性骨软化患者经Vo或25(0H)D及1，25(OH)D3的治疗而获得好转和痊愈；长期服抗癫痫药的患者，预防性给与V。，可以预防低钙血症和高碱性磷酸酶血症出现，维持血浆25(OH)D正常水平。从而说明抗癫痫药治疗的病人缺乏维生素D，是由于在抗癫痫药的作用下V。的灭活、排泄加速所致。

    然而，在这有关的研究报告中，不少作者测得1，25(OH)D水平正常或增高。这是由于仅有极少量25(OH)D在肾脏进一步转化为1，25(OH)D，血25(OH)D。量减少，尚不足以明显影响1，25(OH)。D。的生成；加之此时存在低血钙和继发性甲状旁腺机能亢进，则可刺激肾脏1a一羟化酶的活性，促进1，25(OH)：D。的生成。

    (2)直接影响肠道和骨组织对钙的吸收，某些长期服抗癫痫药的患者，血25(OH)D。和1，25(oH)。D。水平正常，某些患者对25(oH)D。的治疗并非有效，因此提出了其他的发病机理。Shafer(1975)报告在28例服抗癫痫药的成年患者中，发现56％的患者小肠钙的吸收异常。动物实验表明，苯妥英钠、苯巴比妥等可选择性地使V。及25(OH)D。促进小肠对钙的主动吸收减少30％～70％，苯妥英钠对肠道吸收钙的影响与其抑制V。促进小畅壁细胞内cAMP及钙结合蛋白合成有关。这种抑制作用具有随着苯妥英钠浓度升高而加强的量效关系。苯妥英钠还可以直接对抗甲状旁腺激素和25(OH)D3促进肠道及骨组织吸收钙的作用。Weins~elalq(1984)报告在109例长期服抗癫痫药治疗的患者中，血清离子钙显著降低，血清甲状旁腺激素(PTH)显著升高，骨矿含量显著减少，低钙和骨量减少的患者其25(0H)D。和1，25(OH)：D。的水平是正常的，低血钙的程度与抗癫痫药的血浓度呈正相关，而低血钙与V。及活性V。水平缺乏相关性，表明低钙是药物直接引起，而与Vo的水平无关。

    有作者认为苯妥英钠增加维生素K的代谢，降低维生素K依赖蛋白的浓度，这对维持正常钙代谢是更重要的，这可以解释某些抗癫痫药性骨软化者通过V。治疗而不能得到改善的原因。此外，Vahar等认为抗癫痫药影响骨矿平衡是多因素所致，低维生素D的摄入、缺乏光照、缺少体力活动、联合使用抗癫痫药以及男性服药者是抗癫痫药性骨软化的易患因素。同时认为大多数接受抗癫痫药治疗的门诊病人并不出现骨病，表明存在个体的差异，可能有遗传因素存在。

    二、临床表现

    1．抗癫痫药引起钙、磷代谢紊乱

    抗癫痫药引起低钙血症和高碱性磷酸酶血症为众为作者所肯定。Ric}lens等发现低血

    2．抗癫痫药引起骨矿含量(BMC)降低

    Christiatasen(1973)在226例接受抗癫痫药治疗的患者中，用单光子吸收法测量BMC与127例正常人比较，服药患者BM(：值为正常对照组均值的87％。其后他又在151例服苯妥英钠3个月至31年的患者中，发现小于12岁的儿童。BMC为正常同年龄童的77％，weinstein报告在109例门诊抗癫痫药服药者中，BM(：为正常值的88．8%，我们在103例服药者中，测左侧桡骨中远1／3交界处骨矿(BMC)，与335例正常对照组装年龄、性别、体重分组配对比较，发现服抗癫痫药者BMC：明显低于同年龄、同性别、体重三本一致的正常对照组。男性服药者BM(：为正常对照组均值的87％，女性服药者为对照组均值的86％，与国外学者的发现基本一致。我们还发现血清总钙与BM(：值呈正相关：血清AKP与BMc值呈负相关。

    由此可见，在抗癫痫药的作用下，骨吸收增加，单位体积的骨量减少，为骨质疏所致。少数病例因骨质疏松而致多发性骨折，尤其在癫痫发作期发生骨折。

  3．抗癫痫药所致骨折   

  长期接受抗癫痫药治疗的病人其骨折发生率高。Nilss<)n等(1986)报告在155例服抗癫痫药的病人中，经1年的随访观察，其中16例(10％)有不同类型的骨折，对骨折的病人再进一步研究血、尿生化和骨形态改变，发现血清钙降低、尿钙降低，大多数病人血清AKP和iPTH升高，而血磷正常，尿磷降低。骨活检显示骨样组织增加，破骨细胞活性增加，骨吸收增加，骨小梁轻度减少。作者认为骨折发生率如此高是由于慢性抗癫痫药治疗引起骨质疏松、骨质软化和继发性甲状旁腺功能亢进的综合所致。Duus(1986)曾报道1例抗癫痫药所致骨软化者在癫痫发作期引起多发性骨折。我们发现1例抗癫痫药所致骨病伴多发性骨折。患者男性，17岁，因反复多发性骨折于1984年3月x线片发现广泛骨质疏松入内科检查。1974年(7岁)起反复癫痫大发作，初为单一苯妥英钠或苯巴比妥治疗，不能完全控制癫痫发作，后用扑痫酮联合苯妥英钠治疗10年，出现明显骨痛，生长迟缓，先后于左桡尺骨及右肱骨发生骨折。且畸形愈合，X线发现如图所示。

    4．明显临床骨软化

    长期服抗癫痫药者可出现明显临床骨软化，以儿童多见，Schmidt(1982)曾总结抗癫痫药所致骨软化的文献报告，1。除早期有生化指标异常及BM(：降低以外，常有放射学(x线)异常。如骨盆、腰椎、手及足的骨质疏松、骨质软化及继发性甲状旁腺机能亢进的证据。严重者有胸腰椎的前突、后突畸形，导致身高变矮及漏头胸等畸形，可出现多发性骨折及骨折的畸形愈合。我们发现的一例明显临床骨软化者的X线片见3。骨盆、双桡骨下段及双手掌指骨、胸腰椎等骨质普遍骨密度降低，小梁增粗，骨皮质变薄，髓腔增宽，为显著骨质疏松表现；同时还见小梁模糊，骨盆变形，左耻骨下支、左桡尺骨下段、右二掌骨远段有假性骨折等骨质软化的X线征象；双手多个掌指骨骨膜下骨质吸收，表现为皮质外缘模糊毛糙，以右手2、3、4指骨明显，指骨端瓜粗隆也部分吸收。此外，胸腰椎椎体呈浓淡交替的横带状表现，此为继发性甲状旁腺功能亢进的X线特征。

    骨组织学检查发现类骨质覆盖表面增加，类骨质厚度显著增厚，骨小梁破骨胞吸收表面高于正常，矿化骨和类骨质交界处的矿化前沿异常，其矿化前沿面缩小或矿化不规则等。儿童患者骨骺矿化不良，骺软骨板不能矿化，骺板加宽，软骨细胞柱排列紊乱．正常结
构消失。   

    多数文献报告，抗癫痫药性骨软化的发生率为2％～23％，而明显的临床骨软化儿童服抗癫痫药者为5％，成人服药者为1％～5％，临床上无症状而有实验室检查异常舌多于有严重临床表现者。不少作者强调，抗癫痫药性骨软化常常发生在用几种抗癫痫药联合冶疗者，以及缺乏光照、营养不良及活动受限等情况下。   

    三、诊断与鉴别诊断

    对长期使用抗癫痫药的患者，应定期检查血清钙、磷、AKP水平或作BMC测定以发现较早期的骨量减少者、并给与相应的治疗措施，防止代谢性骨病的出现。X线片估计骨质密度是不敏感的，骨失钙30％～50％以上时才能在X片中发现骨质密度的改变。有人发现在有生化异常的病人中，仅6％～15％有X线的改变。7射线单光子及双能X线骨密度测定法广泛应用于临床来观察骨量的变化，以确认其骨骼受损的程度，结合生化检查．放射学或组织学证据可确定抗癫痫药性骨病的诊断。