骨硬化症

    骨硬化症(osteopetrosis)又名石骨症、大理石骨病(marble bone disease)、硬化性骨增生性骨病、广泛性脆性骨质硬化症(oste()sclerclosis generalisata fragilis)。德国放射学家I-Iein—rich Albers—schcmberg在1904年描述了第一个病例，因而本病又以他的名字命名。

    骨硬化症是一少见的遗传性全身性骨硬化疾病，以骨密度增加、骨脆性大、骨髓腔缩小甚至消失和伴有贫血为特点。

    Johnston于1968年报告骨硬化症11例，并回顾文献共300例。在北爱尔兰、巴西某地的调查，发现居民中的患病率是10～50万分之一。国内亦有散发病例报告。其病变可在胎内即可形成，出生后任何年龄均可发展。最高发现年龄为76岁，但大多数见于10岁以下儿童。

    一、病  因  学

    发病原因尚不明了。临床病例分析发现，骨硬化症的幼年恶性型是常染色体隐性遗传、成年良性型是常染色体显性遗传性骨病。

    从动物实验和治疗实践中发现，本病与免疫缺陷有关，遗传性骨硬化症大鼠的骨病病理学和X线片的表现与人的骨硬化症相似，也表现为骨密度增高和骨髓腔缩小。Milhand发现，遗传性骨硬化症大鼠的胸腺萎缩，以正常鼠的骨髓细胞移植后，病鼠胸腺重量增加，骨的再吸收速度加快，x线下可见密度减低，骨髓腔再现。但是如果在移植前切去胸腺，则看不到治疗效果。因此认为遗传性骨硬化症大鼠的骨髓组织中缺乏某种物质，这种物质能启动胸腺、使之发挥制造免疫细胞的功能。

    二、病  理  学

    本病的主要病理基础是破骨细胞功能缺陷，使钙化软骨基质及原始骨小梁重吸收变慢，从而妨碍被正常骨所取代。以至软骨基质持续钙化，骨组织不能改建。钙化的软骨细咆堆积，骨质变得致密而硬脆，全身骨骼均可受累。

    骨骼的改变主要是骨皮质增生，骨松质致密，结构不整齐，骨内血管、脂肪及髓样物贡减少。骨皮质和髓质分界不清，髓腔缩小，甚至消失。骨干骺端加宽，变形成杵状。    超微结构研究发现没有重吸收能力的破骨细胞增多。骨基质中胶原纤维成分减少能把各个骨单位紧密地联系起来，这是本病病人骨质脆弱容易发生骨折的一个原因。长骨骺端的柱状排列的软骨层排列紊乱，柱体加宽、扭曲。在软骨下成骨的过程中，由于软骨组织不能及时地被吸收，而成为无细胞成分的软骨岛，被包裹在钙化的骨基质中。由于成骨速度正常而骨再吸收速度减慢，其结果是髓腔被增殖的软骨组织侵入而缩小，以至消失．骨组织中的哈氏管扩大，管腔中充满造血的骨髓成分。髓外造血引起肝、脾及淋巴腺肿大
临床上表现全血细胞减少，贫血及出血倾向。

    由于颅骨硬化增生，颅底各颅孔变小，可影响脑神经而使其萎缩或麻痹，以视神经、听神经受累较常见。

    三、临床表现

    可分为以下二类：

    (1)幼儿型(恶性型)：发病较早，病程快，常因严重贫血和反复感染而死亡。

    临床症状与骨的病变程度不相平行。主要症状为肝、睥和全身淋巴结肿大，颅神经受压，引起视力受损甚至失明、耳聋、面神经麻痹和动眼神经麻痹等。甚至因脑脊液循环障碍而发生脑积水。四肢隐痛，明显贫血、容易骨折。白细胞、血小板明显减少，反复感染及出二症状。

    (2)成人型(良性型)

    1 5岁以后发病的病人多属此型，有些患者于儿童期及青年期不显任何症状。成年后兰往因其它原因进行x线检查时始被发现，患者中约半数无自觉症状。

    临床症状主要因骨质致密、增生、变脆而引起。往往因轻微外伤即发生骨折，骨折多兰现于骨干部位，其愈合并不迟延，骨折后常不发生畸形，此点与成骨不全有明显区别。

    由于颅骨骨质增生、颅神经通路狭窄，可出现视神经萎缩及听神经障碍等症状。因骨质增生造成含气腔隙变小或闭塞而引流不畅，易发生副鼻窦炎。此外尚可出现牙齿发育障碍，出牙不全，牙根感染及下颌骨骨髓炎等。

    许多学者观察和研究发现：骨硬化症患者可呈现方颅、鸡胸、肋骨串珠等体症，x线检查证实存在佝偻病样改变。但究竟是该病本身的表现，还是佝偻病合并，尚有争论。

    四、X线表现

    本病突出的x线改变为广泛性骨硬化，骨呈无结构的密度增高，骨小梁影像消失，可累及全身或大部骨骼。其易发部位为脊柱、骨盆、肋骨、颅骨、胫腓骨及手足的短管状骨。患者骨密度显著增加，皮质增厚，髓腔变窄甚至闭塞。病变呈对称性分布，小儿期即可显示病变，重者未出生前子宫内即可发现。

    (1)脊椎：骨硬化以椎体为显著，椎体上、下部分呈密度增高带，中间为正常密度带，有时椎体可呈一致性密度增高。

    (2)骨盆：除显示一致性骨密度增高外，典型的改变是可见到浓淡相间的同心环状波纹。有时尚可见与髂骨嵴垂直走行的密度增高条纹。    (3)颅骨：病变主要在颅底，尤其是蝶骨体及大、小翼改变明显。蝶鞍大小正常，但鞍底、鞍背及前后床突皆增厚、变硬。枕骨及颞骨亦有明显硬化。视神经孔变窄且边缘模糊，乳突气泡及副鼻窦腔均小或不发育。

    (4)长骨：病变起始于干骺端，渐向骨干发展。常可见到深浅交替的波浪状横纹。同样病变也可见于掌、跖、指、趾诸骨，在靠近骨骺一端较为明显。

    (5)肋骨：通常出现硬化之骨岛，常在后端，有时呈现骨中骨的改变，重者呈一致性骨硬化。

    恶性型和良性型在x线上的改变，只是程度上的差别，前者吸收障碍更为严重，而自发性缓解的次数少，时间短，骨硬化的程度较重。

    五、生化改变

    血清钙、磷、碱性磷酸酶、尿羟脯氨酸及钙、磷、氮平衡试验都正常。部分病人酸性磷酸酶增高。骨组织及血清放免测定甲状旁腺激素(PTH)和降钙素(CT)都正常。注射外来的甲状腺激素试验(’Ellsworth--howard试验)反应正常或稍差。

    国内有学者综合统计了散发的骨硬化症56例，其中27例血清钙、26例血清磷及碱性磷酸酶测定其结果大多在正常范围内。

    六、诊断与鉴别诊断

    凡婴幼儿具有重症贫血、肝脾肿大(尤以脾大明显)，骨髓穿刺不能成功者，应考虑本病。骨骼x线检查具有确定诊断意义，但不能只根据骨密度增高这一点就简单地诊断为骨硬化症。应与其他以骨硬化为突出表现的骨病相鉴别。

    (1)铅、磷、铋或氟中毒

    根据病史及其他中毒症状及化验可鉴别。此类病患多有职业史且病变范围比较局限，虽可发生对称的部位，但所显示的线状阴影并非为同心性。磷中毒的骨骼表现与骨硬化症更为相似，在长骨有时亦出现层状纹理，但其牙齿症状、下颌骨坏死及骨髓炎等明显，有助于与本病鉴别。

    (2)硬化型畸形性骨炎(paget病)

    多见于老年人，为多发性骨硬化改变，常累及颅骨及长骨干。典型者头部增大，颜面较小，脊柱后弯，下肢变粗常形成向前、向外弯曲畸形。畸形性骨炎在发生骨硬化之前，常有骨质疏松，皮质粗糙。畸形性骨炎时碱性磷酸酶增高，有助于鉴别。   

    (3)点状骨硬化症(ost，eopoikilosis)

    病变发生在海绵质骨内，与骨皮质及关节软骨无关。易发于骨盆、手足短管状骨、长骨骺及骨端。呈局限性圆形致密斑。

    (4)骨髓纤维化(osteomyelofibrosis)   

    在贫血或白血病时有并发此症，在x线检查上较难与骨硬化，症区别。因钙盐过多沉着于松质骨，闭塞了骨髓腔而显示普遍性骨密度增加。但依靠血液及骨髓穿刺检查可鉴别之

    (5)致密性成骨不全(pycn()dysostosis)

    此病是第22对常染色体短臂丢失所致的隐性遗传病。x线表现为骨硬化，常合并锁骨、肩峰端发育不良。病人的外形特点：身材短小、头大、面小、钩鼻、下颌小、下颌角变钝、牙齿错位、末节指骨短及指甲退化等。小儿囟门闭合晚，一般不发生贫血及颅神经受压追症状。

    (6)进行性骨干发育异常症(progressive diaphyseal dysplasia)

    肢体疼痛、肌肉萎缩，常合并神经系统或内分泌系统的轻度功能障碍，也可因贫血而死亡。x线下可见长骨中段进行性内膜及外膜下骨质增生，髓腔狭窄。此病不侵犯骨骺及干骺端。

    (7)硬化性骨病(osteosclerosis)

    与骨硬化症不同之处是本病病人身材高大，额及下颌大，第2，3并指畸形，末节指骨退化，指甲退化、耳聋、头痛、面肌瘫痪。可死于颅内压增高或脑疝。X线主要表现为颅骨、下颌骨及长骨的骨硬化。  

    七、治    疗

    本病目前尚无满意的治疗方法，一般仅给予对症治疗，如控制感染，必要时输血，增加营养，加强护理，防止外伤性骨折等。输血对改善贫血、控制出血症状及并发感染有帮助有人应用激素治疗收到一定疗效，贫血改善，血小板增加，骨髓活检显示造血组织增多。如脾脏肿大及脾功能亢进，脾脏切除对贫血有改善。Walker。于1973年报告骨硬化症小鼠通过与同胎正常鼠联体生活，6周后而得到恢复，并认为与正常小鼠联体的病鼠所以获得冶愈是接受了来自正常鼠的造血干细胞。Sorell于1981年选择HLA抗原相同的供体骨髓细胞，输给骨硬化症病人，3～4周见到疗效。骨髓造血功能有所恢复，骨再吸收速度加快。很多学者的研究结果均提示骨髓移植可能供给了骨髓多能干细胞。目前认为破骨细胞是由骨髓中多能干细胞演变而来。以上研究为本病的治疗开创了有治愈希望的新途径，值得进一步研究。

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