成骨不全症

    成骨不全症(osteogenesis Impet  feeta)又称为脆骨症(fragilitas ossium)、脆骨炎(osteitis fraglitans)、特发性骨脆症(osteopsathyroSiS idiopathica)。成骨不全症是一种遗传性疾病，往往有家族史。本病主要特点为成骨细胞和成纤维细胞产生细胞内代谢物质的功能障碍，患儿临床表现为骨骼脆弱易折，皮肤菲薄，蓝色巩膜，成齿不全，关节松动，皮下易出血等。

    一、发病率与临床分类

    成骨不全症的发病率很低，一般文献报道每万人发病率为o．2至4。

    成骨不全症分类方法较多，通常分为先天型(oste()gel7tesl‘s imper’feel：a c0ngenita)和迟发型(osteogenesis imperfeeta tarda)。先天型成骨不全症在婴儿时期就可以发现多发骨折：有的患儿在子宫内即有骨折或者畸形，出生后死亡率很高。迟发型成骨不全症根据病情和长管状骨畸形的程度分为轻型和重型，也有作者根据临床发病时间分为婴儿型和成人型：

    Shapiro(1983)根据胶原合成情况分型。从骨、牙、肌腱、真皮的胶原主要是I型胶原．及其分子结构为由2个a1链和1个a2链形成的三股螺旋构形的纤维样蛋白链，将成骨不全症分为四型。I型：I型胶原合成明显减少，a1：a2正常；Ⅱ型：无I型胶原合成，a1和a2均缺如；Ⅲ型：I型胶原合成正常，a1：a2正常，但分子问结构有缺陷；Ⅳ型：I型胶原合成减少，a1：a2升高。

    此外．sillence·(1979)根据疾病的遗传学因素、临床症状和体征以及疾病发展情况进行分类。

    二、组织病理学

    成骨不全症都有程度不同的全身骨质疏松，病变范围广泛，常累及骨骼、眼、耳、关节、牙齿等。

    Knaggs(1926)详细描述了成骨不全症的病理特征。患者骨骺、软骨和软骨骨化区外观正常，而骨化区和干骺端骨小梁纤细、稀疏，由许多充满细胞、结缔组织和纤维样骨髓ii隔分开，其间无交织骨小梁。骨膜增厚，无致密皮质骨层，仅见稀疏骨膜下骨小梁。间质细胞出现缺损，细胞分化障碍，外观肿大，类似软骨细胞。正常情况下，间质细胞顺着向干骺端延伸的毛细血管排列，成骨不全者则排列紊乱，无方向性，偶可见肿大的细胞封闭在不规则的哈佛氏系统内。

    成骨不全症患儿与正常相同年龄者比较，长骨干通常短小，皮质骨薄，骨骼发育趋于迟缓。可见骨折以及不同愈合时期的骨痂。骨细胞增加、骨小梁吸收，骨结构发育不良。骨质代谢障碍，氨基酸分泌异常，影响胶原的合成。

    Sanguinet等观察到成骨不全症软骨生长结构的损伤。软骨的原发骨化区骨化过程减缓，细胞增殖区增宽，但细胞数减少，细胞核不规则，排列不齐，核密度增加，大小不一。软骨细胞核固缩，细胞质肿胀，有空泡形成。原发骨化区可出现散在、非均质的骨化区、间杂弯曲和断裂的骨小梁。软骨内骨化过程发生变化，软骨基质骨化减少，新生骨小梁稀疏、纤细、扭曲。长骨生理性的骨化过程障碍可能与氨基葡萄糖聚糖(GAGS)组织化学的变化有关。

    此外，成骨不全症还发生全身其他脏器的结缔组织的变化。皮肤、角膜、巩膜等结缔组织中的胶原纤维变细。由嗜银纤维组成。一般认为，患儿结缔组织中胶原和葡萄糖氨基聚糖代谢异常，成纤维细胞的胶原合成障碍。眼球表现为巩膜变薄，半透明，脉络膜的色素透露，呈现蓝色。中耳听小骨发生骨折，导致听力障碍，甚至耳聋。关节周韧带、肌腱松弛，出现关节脱位、脊柱后凸或者侧凸、平底足等，胎儿期牙本质和牙髓发育不良，牙齿小，并可呈黄色。

    三、临床特征

    成骨不全症的临床持征主要表现为多发骨折，长骨弯曲、短粗，肢体骨质疏松。骨骼脆弱是成骨不全症的特点。日常生活中，轻度外伤，甚至一次较强的肌肉收缩都可以引起骨折。重症先天性成骨不全症患儿可以出现数十处骨折。迟发型成骨不全症患儿因下肢易遭受外伤，股骨、胫腓骨骨折机会较多。骨折处疼痛轻微。骨折愈合正常，骨痂较多。但也有成骨不全症胫骨骨折岳假关节形成。FaIvo等将迟发性成骨不全症分为I型迟发性成骨不全(有长骨弯曲)和Ⅱ型迟发性成骨不全(无长骨弯曲)。Ⅱ型迟发性成骨不全病程缓慢，产后婴儿期骨折相对少见。

    患儿额骨前突，前额宽，颞骨向上突出，枕骨后突，左右径宽于前后径。面颅不成比例，呈三角形。

    92％的患儿有深浅不同的蓝色巩膜。有些患儿可伴有远视、角膜混浊。成骨不全症患儿皮肤薄，呈半透明，皮下易出血，毛细血管脆性试验阳性。创伤或者手术后伤口疤痕较宽。部分患儿可出现进行性耳聋，发病年龄不一，多数患儿青春期后发病，为传导性或神经性耳聋。

    患儿肌肉无力、松弛，常表现为下肢行走无力，行走时易跌倒。

    由于全身关节、韧带、关节囊松弛，关节活动度增大，出现反常活动，甚至习惯性关节脱位、扁平足、外翻足、

    成骨不全症常发生脊柱后凸、脊柱侧弯。由于本病分型方法较多，各型成骨不全症发生脊柱畸形的情况报道不一。一般认为半数以上患儿出现脊柱畸形。BensOn报道脊柱侧凸发生率占成骨不全症患儿总数的63％。脊柱畸形呈进行性加重，5岁以前发生者仅占28％，5岁以后占82％。脊柱畸形与脊柱椎体多发性骨折、韧带松弛、椎间盘组织化学性质改变等有关。

    牙齿呈浅黄色、黄棕色或者透明黄色。牙齿发育不良，排列紊乱，咬合欠佳，牙齿易碎．好发龋齿。

    Munoz等建议对有成骨不全症婴儿生产史的孕妇，怀孕17周后进行超声检查。超声诊断胎儿成骨不全症的指征为：股骨明显短缩；单骨的多发性骨折；颅骨脱钙。

    四、生化检查

    严重者血清磷可降低，少数病人血中碱性磷酸酶升高。血清钙、钾等一般正常。多数病人T。增高。由于甲状腺素增高，病人体温、基础代谢增高。

    尿常规、酸碱度正常。尿结合脯氨酸增加。部分病人可以出现氨基酸尿。

     五、成骨不全症的x线表现

    成骨不全症都出现全身性骨质疏松，严重时有长骨的囊性变，其基本X线征象为多发性骨折，骨皮质菲薄和骨密度减低。

    婴儿长管状骨短粗，伴多发性骨折和长骨弯曲畸形。少数患儿骨干明显变细，骨骼显得细而长。骨皮质菲薄，骨小梁结构模糊，骨密度减低，骨髓腔增宽。长骨干骺端变宽，部分病例可以出现干骺端蜂窝状囊性变。

    四肢长骨多处骨折，可以同时见到骨折后的畸形愈合。骨折部大量骨痂形成，呈现特殊的球形外观，其直径可超过骨折断面直径的2倍。骨折不对称，愈合速度较快。

    头颅骨大，骨板薄，骨密度减低。囟门和颅缝闭合延迟，可见多处缝问骨，枕顶区最常见。头颅因向上侧凸出而变宽。少数病例颅骨增厚，并有弥漫性颗粒状骨质疏松。还可并发扁平颅底，或者颅底凹陷症。

    脊柱骨骨小梁稀疏，密度普遍减低。可见椎体压缩变扁，或者呈双凹状。椎间盘代偿性膨大，椎间隙增宽。常见脊柱侧凸和脊柱后凸。

    肋骨变细，皮质菲薄，密度减低，常并发多根肋骨骨折。患者肋骨均呈锐角状向下弯曲，因而出现胸廓畸形，骨盆不对称。

    六、鉴别诊断

    成骨不全症一般根据病史，肢体多发性骨折，蓝色巩膜，以及X线片多可以明确诊断。有时需与以下疾病鉴别。

    软骨发育不全，有时与成骨不全症的肢体短小混淆。此症X线片示骨质密度正常，干骺端呈喇叭口状等可供鉴别。软骨发育不全以侏儒为临床特征，患儿躯干发育正常，四肢短小。  

    骨质疏松症：患者易发骨折，有全身骨质疏松。但不伴有皮肤、眼睛、耳的临床症状。结合病史，可以鉴别。

    佝偻病：佝数病可以出现骨密度减低和长管状骨弯曲，但骨弯曲的程度一般不如成骨不全症严重。佝偻病一般不出现多发性骨折。此外，长管状骨干骺端增宽，于骺端杯状凹隆与骨化软骨区接合部不规则，界限不清等为其特征。

    Vc缺乏：Vc缺乏病人可出现全身骨质疏松，但局部疼痛明显，甚至出现假性瘫痪。此外，Vc缺乏病人有皮下、粘膜出血。

    骨肉瘤：骨肉瘤骨骼周围的骨化有时与成骨不全症骨折部位的大量骨痂的x线影像类似。但骨肉瘤骨化区不规则，并有广泛骨膜反应，局部疼痛，有的出现夜间痛、血中碱性磷酸酶升高。必要时取活检鉴别。

    七、  治    疗

    患儿可服用维生素C，补钙、镁等药物。氟化钠、氧化镁等，可能有对症治疗的作用。目前尚不能确定药物治疗的效果。

    康复、支具治疗：患儿可以带长腿支具。支具应包括坐骨负重附件，用骨盆带连接固定到躯干。同时根据患儿的不同情况，采用相应的肌力训练计划。躯干部主要加强腰、背肌，下肢伸髋、外展髋的肌力训练。肌力训练应：尽早实施；局部肌力训练的同时改善全身情况；下肢支具保护下行走。

    脊柱畸形用支具保护可以减轻压缩骨折的症状。一般穿带支具要持续一段时间，以免症状复发。也有作者认为支具约束胸廓的发育，影响呼吸功能，甚至导致胸廓畸形。

    迟发型成骨不全，由于长骨弯曲，肢体进行性畸形，或者骨干骨折、多发骨折等，严重影响患儿生活，可行截骨矫正，或者骨折内固定术。术后骨愈合过程一般正常，有时还出现过量骨痂。

    Sotield倡导采用多段截骨、对线和髓内针内固定术治疗成骨不全症长骨弯曲畸形、骨折，可以同时固定骨折、矫正弯曲，防止再骨折。髓内针应足够长，穿骨骺时，尽量经骨骺的中部，以防止长骨生长时，髓内针穿出骨骺，畸形复发。Bailey等设计应用“望远镜”式可伸缩髓内针(telescc)ping medullary rod)固定股骨。针的二端各有一个翼状固定物，固定到二端皮质骨。髓内针中部呈套筒样连接，长骨生长时，髓内针随之拉长，维持矫正位置，该髓内针可以置入长骨内数年，大大减少再手术率。

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