什么是骨髓移植

  骨髓是存在于长骨（如肱骨、股骨）的骨髓腔和扁平骨（如髂骨、肋骨、胸骨、脊椎骨等）的松质骨间网眼中的一种海绵状的组织，能产生血细胞的骨髓略呈红色，称为红骨髓。成人的一些骨髓腔中的骨髓含有很多脂肪细胞，呈黄色，且不能产生血细胞，称为黄骨髓。人出生时，全身骨髓腔内充满红骨髓，随着年龄增长，骨髓中脂肪细胞增多，相当部分红骨髓被黄骨髓取代，最后几乎只有扁平骨松质骨中有红骨髓。此种变化可能是由于成人不需全部骨髓腔造血，部分骨髓腔造血已足够补充所需血细胞。当机体严重缺血时，部分黄骨髓可转变为红骨髓，重新恢复造血的能力。

 

骨髓有什么作用

 

  人体内的血液成分处于一种不断的新陈代谢中，老的细胞被清除，生成新的细胞，骨髓的重要功能就是产生生成各种细胞的干细胞，这些干细胞通过分化再生成各种血细胞如红细胞、白细胞、血小板、淋巴细胞等，简单的说骨髓的作用就是造血功能。因此，骨髓对于维持机体的生命和免疫力非常重要。

 

什么是骨髓移植（bone marrow transplantation,BMT ）

 

  器官移植的一种，将正常骨髓由静脉输入患者体内，以取代病变骨髓的治疗方法。用以治疗造血功能异常、免疫功能缺陷、血液系统恶性肿瘤及其他一些恶性肿瘤。

 

骨髓移植分两类

 

  一类为异基因骨髓移植（1970年代以来临床应用，已取得很大的成功）。它需有与患者人类白细胞抗原 (HLA)相匹配的同胞兄弟、姐妹以及极少数的无亲缘关系的供髓者所输入的异体骨髓，或家庭成员间如父母和子女的骨髓移植;以及与患者HLA不很匹配的无关供者的骨髓。非同胞的兄弟姐妹虽HLA相匹配，但易发生轻重不等的移植物抗宿主病(GVHD)，尤其在后一种情况更严重。另一类为同基因骨髓移植，即极少数的同卵双胎孪生兄弟或姐妹间的骨髓移植。

 

  还有一类为自体骨髓移植(ABMT)。此类骨髓移植开展较晚，80年代应用于临床。用自身的骨髓，不需供髓者,此法简便,易于推广，可用于独生子女，并且无GVHD的发生。用于白血病，淋巴瘤和多种实体瘤的治疗。

 

  人类白细胞抗原 (HLA)基因位点同时存在于两条第6号染色体的短臂上,每条上又由紧密连锁的复杂的基因位点组成。每个位点都由几个或几十个等位基因中的一个组成。在细胞膜上,目前所发现的抗原已有200种左右。在实验室目前所能检测到的HLA抗原只有HLA－A－B-C、-D/DR 这几大类。实验室所测得两人之间这几种抗原相符合，不等于两人的全部抗原中没有不相符之处。在同胞兄弟、姐妹中从父母各接受一条染色体上每种基因的一个，所以是单倍体基因遗传。同胞兄弟姐妹间基因配合方式完全相同率仅占25％，父母与子代间总有一个单一型染色体上HLA的A、B等位点的配合不同,故除同卵的孪生兄弟或姐妹外,家庭成员间及无关供者间HLA相匹配的机率是极少的。　

 

  HLA最初是作为人类的主要组织相容性复合物(MHC)被发现的，其基因编码所表达的抗原，参予控制免疫识别及细胞亚群间相互作用,故HLA不相匹配对移植物与受者组织之间的相互排斥有影响。临床上一方面可产生移植物不能植活，另一方面可产生轻重不等的急性与慢性移植物抗宿主病，表现为皮肤、肝脏和胃肠道病变，严重者可导致死亡。因此,HLA的组织配型对供髓者的选择和骨髓移植的成功与否，是重要环节之一。

 

  约60％的成人急性白血病患者，经过异基因或同基因骨髓移植可达3年以上长生存期,部分已达5～6年以上。在慢性粒细胞白血病慢性期,约80％的病人可存活3年以上，部分已存活5～6年以上，可谓根治。有人比较了只用常规联合化学治疗，不做骨髓移植的急性白血病，仅有10～15％的人存活到3年,平均生存期仅一年左右。慢性粒细胞白血病的生存期平均3～4年，病程虽缓慢，但用目前化疗方法无根治的可能。因此，骨髓移植所取得的疗效较常规化疗为佳。对淋巴瘤及其他实体瘤应用自体骨髓移植亦可达到根治的目的。

 

原理

 

  选择合适的病人，适当的时机。以白血病为例：成人急性白血病在第一次完全缓解期（此时体内仍有≤白血病细胞）、慢粒在慢性期，用超大剂量的化疗加放疗进行预处理，使病人体内的白血病细胞进一步杀灭。同时使病人机体的免疫机制及骨髓功能极度抑制，使后者难以自身恢复，然后将供者（适用于急性与慢粒白血病）或事先取出的自体的骨髓（仅适用于急性白血病完全缓解期）由静脉输注给病人，得以解救，并注意其间可能出现的出血感染等合并症，采取有效的相应措施，等待正常的造血功能在数周内重建，以达治疗。

　
展望

 

  异基因与自体骨髓移植各有优缺点，ABMT的最大缺点为复发率高，因此，必须清除急性白血病及晚期实体瘤病人骨髓中所残存的白血病或肿瘤细胞。目前所研究的清除手段有：利用单克隆抗体加补体，单克隆抗体加植物凝集素、单克隆抗体和磁性微颗粒法，以及骨髓长期培养法，采用特殊培养体系，选择性地仅供正常造血细胞生长，以上诸法均可以达到杀灭残留的白血病或肿瘤细胞，或干扰其生长，以达到净化的目的。

 

  Allo-BMT时,为消除或减轻GVHD发生,首先受者与供者的HLA配型要精确、可靠除常规HLA-A、-B、-C、-DR配型外，还应进一步做双方的混合淋巴细胞培养，以了解其HLA－D与其他目前尚无法单独检测出的其他人类白细胞抗原之间的相互一致程度，并进一步估计出可能出现的移植骨髓被排斥而不能植活或发生移植物抗宿主病的程度。环孢霉素A是强有力的预防T细胞对抗原刺激的反应药物。同时还可以用单克隆抗体清除供髓中的 T淋巴细胞，以减轻或避免由其所导致的GVHD的发生，减少死亡。

 

骨髓移植主要用于治疗那些疾病

 

  骨髓移植是一种相当先进的治疗方法，主要用来治疗急慢性白血病、严重型再生不良性贫血、地中海性贫血、淋巴瘤、多发性骨髓瘤以及现在更进一步尝试治疗转移性乳腺癌和卵巢癌。

 

骨髓的来源

 

  骨髓移植有自体骨髓移植和异体骨髓移植之分，顾名思义，自体骨髓移植的骨髓来自患者本人，异体骨髓移植的骨髓来自捐献着。

 

  异基因骨髓移植的疗效

  一、急性血白血病

  骨髓移植较普通化疗的优越性在急性白血病得以充分体现，这种疗法可使急性白血病患者的无病生存率显著提高。据Fred Hutchinson癌症研究中心与IBMTR的大宗病例分析，AML在第一次缓解接受ALLo-BMT后，3年无病生存率可达50％左右；而同期化疗病人的3年无病生存率仅18－27％。BMT疗效受多种因素影响，主要有：

  1.BMT时机选择:第一次缓解BMT疗效优于第二次缓解期。Brotint等(1988)比较AL患者第一次缓解期及第二次缓期BMT结果,发现第一次缓解期BMT后患者5年复发率为21%±11%,5年无病存活率46%±9%;第二次缓解期BMT后患者5年复发率及存活率则分别是56%及22%。IBMTR及西雅图的资料亦有类似结果。因此,急性白血病患者宜在第一次完全缓解期进BMT。

  2.疾病本身的性质:BMT疗效与分型的关系不甚明确,似乎是AML疗效优于ALL,对于ALL患者,下列指标可以认为是高危因素:(1)年龄小于2岁或大于15岁,初诊时周围血白细胞＞50×109/L;(2)有中枢神经系统白血病;(3)T细胞型或有特殊细胞遗传学改变的ALL;(4)对AML患者,初诊时白细胞计数＞75×109/L,或为M4,M5患者,预后差。

  3.患者的年龄及一般情况:年龄越大,脏器功能越差,BMT后发生各种合并症尤其是GVHD的可能性亦越大,因此,对于45岁以上的患者进行异基因骨髓移植谨慎,50岁以上一般不再进行异基因骨髓移植。

  二、慢性粒细胞白血病

 

    异基因骨髓移植(BMT)是目前可以根治慢性粒细胞白血病的唯一手段,处于慢性期的CML患者接受异基因骨髓移植后,5年无病存活率可达60-90%。即使同处慢性期,确诊后17个月内进行BMT效果优于17个月后行BMT。患者年龄越轻,疗效越佳,移植前服用羟基脲者疗效优于服用白消安者。国内统计结果为:慢性期的CML患者接受HLA配型相同的同胞异基因骨髓移植,长期无病生存率为80%,进入加速期或急变期的CML患者,异基因疗效不如慢性期患者。

 

  三、恶性淋巴瘤：首先考虑进行自体骨髓移植。

 

  四、多发性骨髓瘤：

    以往认为MM患者不适宜进行BMT,随着支持治疗的进步及青年患者的出现,BMT治疗MM成功的病例已渐增加,据IBMTR和欧洲骨髓移植处和Ferd Hutchsin癌症研究中心资料,全世界共约150例MM患者接受骨髓移植,第一次缓解期接受BMT者3年无病存活率达69%。

 

   五、骨髓增生异常综合征（MDS）

    BMT治疗MDS使患者3年无病生存率可接近50%,相当一部分可获根治,尤其是年轻患者早期接受BMT可获更佳疗效。

   六、重型再障（SAA）

    是非肿瘤性疾病中接受BMT最多的疾病.若患者未输过血性行BMT,则长期存活 率可达80%.

   七、其他：遗传性免疫缺陷病，珠蛋白生成障碍性贫血等。

 
自体骨髓移植（ABMT）的临床疗效

   一、白血病

   一) 急性白血病

   异基因移植对急性白血病虽有很好的疗效，但多数患者缺乏适合的供髓者及高昂的移植费用，受到较大限制。自体骨髓移植作为异基因移植的一种替代治疗，在近10年内得到迅速的发展。目前虽已积累了不少临床资料，但由于各家的报告的疗效相差较远，至今对自体骨髓移植在急性白血病治疗中的地位尚有争议，以急性淋巴细胞白血病为例，在初次完全缓解期进行自体骨髓移植的长期无白血病存活率(LFS)从不足30%到70%以上不等。有的资料说明自体骨髓移植并不改善急性淋巴细胞白血病患者的LFS ，但也有资料证明自体骨髓移植对初次完全缓解的急性淋巴细胞白血病的疗效与异基因骨髓移植接近，远优于单纯化疗。类似情况也存在于急性粒细胞白血病。Lowebery等报告32例急性髓细胞白血病在初次缓解期进行非净化的自体骨髓移植，3年无复发生存率仅35%，而意大利学者对55例急性粒细胞白血病在初次缓解期也进行非净化的自体骨髓移植，8年生存率高49%，与同期进行的104例异基因骨髓移植生存率(52%)无显著差别。最近Memet等报告了他们对急性白血病用化疗或自体骨髓移植治疗的前瞻性比较研究的结果：急性粒细胞白血病组自体骨髓移植和化疗3年以上的LFS分别为55%和34%，急性淋巴细胞白血病组分别为48%和22%。这说明移植的疗效优于单

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