骨折的愈合与影响骨折愈合的因素

    (二)系统生长因子 

    是由血清，以及各种组织分离出来，或许它们是生长的调节者，但某些有促进有丝分裂作用。他们的生物效应尚未建立，仍需探索。这些因子主要包括成纤维细胞生长因子、外皮细胞生长因子、软骨衍生因子、趋化因子等。

    1．成纤维细胞生长因子(FGF)  包括酸性FGF和碱性FGF，分子量分别为16KD和17KD，二者主要氨基酸序列相似。这两种类型可被多种组织合成，而且仅在细胞损伤或坏死时才能释放。aFGF和bFGF结合到同一受体尚具有相似的生物活性。它们主要作用是刺激内皮细胞复制和血管新生。骨折区如产生肝素，可增强FGF与受体结合，从而增加内皮细胞有丝分裂。骨培养，它们能刺激DNA合成和细胞复制，致使骨母细胞增多，间接地促使胶原和非胶原蛋白合成增加。但其本身没有直接刺激骨母细胞谱系分化的能力。FGF刺激血管新生和骨细胞复制的两种功能结合起来，对伤口愈合和骨折愈合可能是重要的。

    2．外皮细胞生长因子(EGF)  对外胚层、中胚层、内胚层衍生的各种细胞有刺激生长、活化作用，包括软骨组织。颅骨培养，EGF有独立刺激DNA合成，但对胶原合成只有一般化作用。EGF和FGF在骨上有相似作用，但EGF的效应超过FGF的100倍。

    3．软骨衍生因子(CDF)  分子量为10KD，已从颅骨培养和胎牛软骨中分离出来，具有类生长素的特性，是软骨生长的局部调节者。软骨细胞培养，显示有刺激聚糖蛋白合成和细胞复制，如增加剂量能刺激DNA合成。

    4．趋化因子(CF)  新近研究指出，胶原和胶原衍生肽对成纤维细胞，以及由骨中释放的因子都有趋化性调节作用。

    5．血管生成因子或称血管内皮细胞刺激血管生成因子(ESAF)，分子量400KD，为非蛋白促细胞分裂剂。1983年首次从骨骺生长的钙化软骨细胞中分离出来，随后发现在血清及骨关节炎的滑液中。ESAF从骨及邻近组织释放入血清中提示：它是由酶的活化作用，或者储存在骨细胞／骨基质量中释放出来的。ESAF诱导血管生成反应。骨折后7天血清达最高浓度，促使骨折区血管化起重要作用。再生毛细血管是提供成骨细胞的源泉，在骨折后48小时内，脊髓腔血管内皮细胞即发生转化，并进入骨母细胞的形态。

    (三)血细胞衍生因子

    现已观察到这些因子直接或间接地影响骨的形成和吸收。在骨折愈合的炎症期,首先到达骨折区的细胞是炎症细胞，包括多形核白细胞、巨噬细胞核肥大细胞。这些细胞合成核分泌的单细胞素，对骨形成和吸收均起作用，有二重性。它们主要包括白细胞介素1(IL一1)、肿瘤坏死因子a(TNFa)等，都属于小分子肽类。

    1．IL一1  分子量17～18KD，在宿主防卫和炎症反应中起重要作用，并能诱导某些细胞有丝分裂。鼠颅骨培养，小剂量显示独立合成DNA和胶原，大剂量能增加胶原变性。IL．1能刺激骨吸收，但要有破骨细胞作介导。此外，IL-1能介导前列腺素合成，而前列腺素又是炎症介导者。

    2．TNF分子量17KD，由活化的巨噬细胞产生。新近研究，它对调节正常细胞的反应有重要性，对骨母细胞和胶原合成有刺激和抑制的二重性，至于趋向哪一方面，需要作用于骨上的其他因子来调节。

    生长因子和某些内泌素都是小分子非胶原性的糖蛋白肽类，分子结构式尚未探明，仅是提取方法、分子量，以及骨组织或细胞培养中显示生物活性上的区别，其中某些因子有相似的氨基酸序列和成分，或许是同一分子的异构体，均有其可能性。骨折后参与骨折修复活动的有几十种，生物化学反应是极其复杂的，很难肯定是某一因子或几个因子单独作用的结果，有待进一步的探索。或许不久的将来从研究中能导出治疗骨折的新技术，如DNA人工合成促进骨折愈合等。也可以引导出骨折迟愈合和不连的分子生物病理学的研究。

  【骨折原始血肿的意义】

  骨折后骨折端的出血，以及软组织出血在骨折部位形成血肿，称为骨折原始血肿。骨折血肿，一般的生物学规律是血肿逐渐机化和吸收，再由新生血管肉芽组织沿血肿表面生长，并逐渐伸向骨折裂隙，使骨化区血管化。与此同时骨折区新骨形成，修复骨折裂隙使骨折连结。在骨折早期，血肿机化和新生血管肉芽组织生长几乎同步进行。

    至于骨折血肿参与骨折愈合的确切作用及机制，至今仍不完全清楚。它对骨折愈合是有益还是有害，尚有争议。以往认为：骨折血肿只不过是跨过骨折裂隙的生物学桥梁，无确切的成骨生物学作用。而且血肿缺乏血液循环，属于坏死物质，阻挡新生血管肉芽组织向骨折区生长，影响骨折血管化进程，如血肿过大，常常影响骨折愈合。另一些研究认为血肿机化对骨折端有支架功能，提供抗应力保护，促进骨折初步稳定。还有些学者认为机化血肿能提供骨折生长网架的功能。而另一些学者认为这种网架功能对骨痂生长并不需要。

    新近研究表明，骨折血肿在骨折部位能提供骨折修复的活力。Mizuno(1990年)进一步研究骨折血肿的生物学活力，他将骨折血肿移植到鼠的顶骨骨膜下，以及鼠的肌袋中，发现顶骨骨膜下和肌袋内均有新骨形成，证实了骨折血肿有成骨能力。但他们没有阐明骨折血肿的生物学物质基础及其机制。Tsunodal(1990年)收集鼠股骨干骨折后4天的血肿，作进一步动物实验研究。他先将骨折血肿冰冻升华法制成干粉末，再用干粉末包含在牙托粉微球的网孔内，植入鼠的背棘肌肌袋中，以及顶骨骨膜，二者均发现牙托粉微球网孔内有新骨形成。他又将骨折4天的新鲜血肿作细胞培养，发现有成纤维细胞(fibroblasts和类成纤维细胞生长，再将培养第二代的细胞再培养，在添加各种细胞裂素(cytokines)的培养液中继续培养，观察到有软骨样基质形成。再将这些细胞用3H—lhymi(1ine标记移植在鼠顶骨骨膜下，移植后2周查，发现移植部位有软骨细胞形成：他的研究首次证实了骨折血肿中，含有细胞外液的成骨物质和成骨前细胞存在。但他取用的材料是骨折4天的血肿，培养生长的细胞很可能是外周迁入的，不是血肿原有的。

    南方医院骨科(1994年)用低硬度钛钢板螺钉(纯钛)内固定成人股骨干骨折50例，其中25例术后用负压引流管引流骨折区血肿24小时，另25例术后不用引流作对照，随访半年。结果显示引流组的骨痂量明显少于对照，说明血肿存在能促进骨痂生长，再将24小时引流液分离除去其中的血细胞，深低温度(一70qC)冷藏2周，再经冰冻升华法制成千粉，用环氧乙烷气体消毒，分别将干粉填在新西兰兔顶骨缺损区内，并与一组不填粉末的顶骨缺损区对照。顶骨预制缺损区面积为8mm'，两组相同。结果显示：植入十粉组顶骨缺损中心新骨修复的厚度较对照组明显增厚，P值分别<0·05、<0·005、<0．001。说明干粉内含有成骨诱导物质，能诱导促进成骨。组织学观察：实验组无淋巴细胞、血浆细胞浸润，抗原性低；修复组织由成纤维细胞直接形成新骨，无软骨组织存在，两组结果一致。

    从新近研究资料证明，骨折原始血肿对促进骨折愈合有重要作用，其原因有：①原始血肿内含多种骨诱导物质，包括由骨折释放的生长因子，以及来自局部组织和经血流传递的生长因子和多种内泌素。②血肿机化形成的网架是新骨生长的骨传导物质，有良好的骨传导作用。③原始血肿能刺激骨折愈合炎症期的炎症反应，从而促进骨折修复区的细胞活跃浸润，增殖与分化和毛细血管生长旺盛。但血肿过大也是不利的。

    此外，血肿引流液经分离除去血细胞，再经深低温冷藏处理，可降低它的抗原性。它能否应用于临床治疗迟延愈合的骨折或骨不连，还需进一步探索。

  【骨折愈合的临床标准】
  以骨折愈合的强度和硬度作为骨折愈合的判断标准最可靠，但目前尚没有无损的检测手段可供应用。

    骨折愈合的临床是指骨折愈合的坚固性能承受一般活动，不再需用外固定或外支架保护。其判定标准通常为，骨折已接连，一般活动时局部无疼痛及压痛；X线显示骨小梁已通过骨折线，或骨折端已有大量外骨痂形成，并已跨过骨折线，骨痂X线密度显示中等以上(与皮质骨骨密度对比)。采用外固定方法治疗的骨折，在尚未达到上述标准前不应过早撤除固定，以防再骨折。但可减少外固定的强度，以适应早期活动关节，恢复关节功能，并使骨折承受相适应的应力刺激，促进骨痂成熟。长骨干骨折如早期采用加压钢板内固定治疗，骨折段无明显外骨痂生长，X线上也不能显示皮质骨骨痂和内骨痂的数量，一般早期判断骨折愈合比较困难。老年人常有骨质疏松，骨的硬
度和强度减弱，极易再骨折，尤其下肢负重骨的骨折更应重视。如骨折已达到临床愈合标准，撤除固定后仍应负拐杖保护，以减轻下肢的负重进行功能活动，再过渡到正常活动为宜。

    二、影响骨折愈合的因素

    骨折愈合是骨折断端在生物学和力学因素条件下、多种因子共同参与的复杂修复过程，许多因素可影响骨折的愈合过程。只有充分认识和掌握骨折愈合的内在规律，在治疗的过程中充分调动骨折愈合的游离因素，避免和克服不利因素，才能使骨折的愈合在速度和质量上获得理想的效果。影响骨折愈合的因素主要有：

  【患者本身因素】

  1．年龄儿童生长活跃，间充质细胞对BMP反应的敏感性高，形成的骨痂极为丰富，骨折愈合快；而老年人随着年龄增长骨量丢失相对增多，骨折愈合相对较慢。如儿童股骨干骨折3周即可愈合，成年人需2～3个月，老年人则愈合速度更慢。

    2．健康状况  健康状况欠佳，特别是患有慢性消耗性疾病者，如营养不良症、糖尿病、恶性肿瘤以及钙磷代谢紊乱，骨折愈合时间明显延长。

    3．骨折部位的血供骨折愈合是组织再生的过程，必须有足够的血供，不同部位、不同类型的骨折对骨折端血运的影响不同，因而骨折愈合的快慢速度不同。

    4．软组织损伤程度  间接暴力引起的闭合性骨折，骨折周围软组织损伤相对较轻，一般愈合较快。直接暴力引起的开放骨折多伴有广泛软组织损伤，如肌肉筋膜的严重挫伤、骨膜的广泛剥离，骨折段的血供破坏严重，影响了骨折的正常愈合过程，愈合较慢

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