骨折的愈合与影响骨折愈合的因素

    一、骨折的愈合

    骨折愈合的特点是新骨形成(即骨痂)。新骨修复骨折缺损区，使骨折连结，实际上是损伤骨的再生。如修复完全，仅有新骨的再塑型，不遗留瘢痕。在人体内所有损伤组织的修复中，它是最特殊的。

    骨折修复进程分为骨折的炎症期、骨痂形成期和塑形期。此三个进程常常互相交织，是不能截然分开的。其中炎症期细胞浸润、增殖与分化和毛细血管增长最旺盛。骨折修复进程在细胞学水平的研究方面已较深入，基本上阐明了骨折愈合形态学的规律性，此处不再赘述。但调节这些细胞的增殖与分化、控制因素以及骨基质合成和矿物化进程的分子生物学研究，尚未解决骨折修复进程中的许多基础问题，尤其对骨折愈合缓慢的分子生物病理学，更需要进一步探索。

 

【骨折愈合的生物学反应与力学环境】

    临床及实验研究大量资料证明，生物学环境与力学环境对骨折愈合起决定性作用，并支配着骨折愈合的模式、速度和质量。但最适合的力学参数，以及调节细胞增殖与分化，骨基质形成及矿物化的生物学机制，仍然尚未建立，知道甚少。生物学和力学环境又有相互密切的相关性，但机制是什么?仍然不清楚，需要探索。

    (一)骨折愈合的生物学反应

  骨折愈合大致可概括为3个生物学活动的结果。

    1．骨再生过程必须吸引众多的成骨前细胞进入骨折修复区。成骨前细胞是多功能未分化的细胞，正常状态下它们是休止的，通过适合刺激后激发活化、再增殖与分化变成骨产生细胞，包括骨母前细胞，软骨母前细胞和成纤维细胞，最后形成骨细胞。实验证明成纤维细胞能合成和分泌I型胶原和Ⅱ型胶原，细胞本身可直接演化成骨细胞，或在基质中死亡后再被骨细胞替代。鉴于骨折愈合的成骨前细胞极大多数来自骨外组织，包括多形性间充质细胞、血管周细胞、血管内皮细胞、骨膜细胞、骨内膜细胞、成纤维细胞和原始骨髓干细胞等。骨折愈合需要吸引它们进入骨折区增殖、分化，直到形成骨痂修复骨折。

    骨髓、骨膜和内骨膜都是骨的附属组织，长骨本身所含的成骨细胞极少。如果长骨干骨折依靠自身的成骨细胞来修复骨折，大约需要200～1000年。这是不可能完成的。

    2．骨诱导作用骨折后休止状态的原始细胞，通过调节一诱导的生理活动被激发活化、增殖与分化，才能演化成骨母细胞、软骨母细胞和成纤维细胞。骨折端开始是没有这些细胞的，在骨折愈合期有众多的这些细胞出现，是靠骨诱导作用的结果。

    骨诱导作用是通过骨诱导物质产生的。新近研究这些骨诱导物质都属于小分子的非胶原性的肽类蛋白，有几十种。但骨诱导物质是如何产生诱导作用的，机制是什么?它们相互问又如何调节的?这些问题至今仍不清楚。

    3．骨传导作用  骨折区的有机质、胶原、羟基磷灰石以及来自血浆的纤维结合素等，分别是占支配地位的原型骨传导物质，能在骨折区造成适合的成骨环境，吸引和吸附成骨细胞沿着这些物质的表面进入骨折裂隙生长，沉积和排列在三维空间中形成新骨，并跨过骨折裂隙使骨折连结。所以骨传导作用有利于骨折区新骨形成修复骨折。

    新骨形成在骨折段的横面上，位于皮质骨表面生长的新骨，称为外骨痂或膜性骨痂；位于皮质骨髓腔侧的新骨，称内骨痂或髓腔骨痂；位于皮质骨间的新骨，包括由哈氏管生长的新骨，称为皮质骨骨痂。

    关于骨折愈合的生物学模型，临床和动物实验已经建立了如下两种典型的、有代表性的模式：

    (1)骨折间接愈合模式：亦称骨折二期愈合。骨折段沿皮质骨表面首先形成原始骨痂，并呈锥状向骨折裂隙生长，跨过骨折线与对侧接连。骨折裂隙中形成丰富的软骨组织，再经骨化形成网质骨并与列生长的内、外骨痂融合，促进骨折连结。其特点是：骨折局部的创伤反应和炎症反应期延长，骨折区早期有丰富的细胞浸润和活跃增殖、毛细血管生长旺盛；外骨痂丰富，生长活跃；骨折裂隙中有诱导形成的丰富的软骨组织。骨折愈合的最后结果是一个良好的骨再生和正常的骨强度(Comell，1992年)。这种模式的骨折愈合，临床和动物实验一致，常发生在骨折固定不够坚固的力学环境。如牵引治疗、夹板、石膏、外固定器和不坚固的内固定。只有5％的骨折不愈合，原因也是多方面的。

    (2)骨折直接愈合模式：亦称骨折一期愈合。骨折段先由破骨细胞使哈氏管腔扩大，管内新生血管生长，再围绕血管周围新骨形成，骨细胞呈同心圆排列形成一个新的骨单位，伸向骨折裂隙与对侧融合；皮质骨板层也同时发生接触性愈合，从而达到骨折的骨性愈合。其特点是：膜性骨痂生长被抑制，只有少量或没有外骨痂形成；骨折裂隙直接发生骨性愈合，无软骨形成，骨诱导作用受到抑制；骨折早期炎症期受抑制，细胞浸润、增殖与分化，以及毛细血管生长均不活跃；一般骨折愈合时间延长。这种模式的骨折愈合，常发生在坚固固定的力学环境，如加压钢板或硬质钢板内固定后。

    (二)力学环境对骨折愈合的作用

    由骨折间接愈合模式与直接愈合模式生物学的结果表明、骨诱导作用、骨痂生长的形式及其数量和质量、骨折愈合时间均受其力学环境的控制。一个极不稳定的骨折，如骨折段机制动不稳定，存在着过度活动，也常常导致骨不连。Perren(1978年)认为：骨折端的动力应变是诱导骨痂生长的要素之一。所以，骨折愈合可能有一个原始裂隙应变的最适合范围(wallace，1992年)。但最适合的参数是什么至今尚未肯定。

    新近临床和动物实验研究证明，骨折经适当固定后再诱发控制性细微运动，功率为0．5～1Hz能刺激骨痂生长，促进骨折愈合，增加骨折愈合的强度和硬度(Sarmiento，1989年；G00dship，1992年；狄勋元，1994年)。

    骨折端接受应力刺激为什么会促进骨折愈合?转换的机制是什么?至今仍不清楚，推测有下列因素：

    1．骨细胞上有力的受体，当应力致使骨内产生应变时，细胞膜受到干扰释放出多种介体(Murray1992年)。骨诱导物质在这些介体介导下才有生物学作用。骨细胞培养，接受0．1％～0．2％的应变量时，观察到有细胞增殖，并增加DNA和前列腺E2合成。

    2．应力能增加骨折段的创伤刺激和创伤反应，延长骨折愈合的炎症期。Simons(1980年)指出：损伤能激发全身内分泌活动参与骨折修复，如生长激素、降钙素等。骨折端诱发细微运动，能增加骨折局部创伤炎症反应，使细胞浸润、增殖旺盛，并产生各种促细胞分裂素参与骨折修复活动。而且血及骨中碱性磷酸酶、生长激素、B2一蛋白含量也较对照组有意义的升高。

    3．骨的动力应变能促进骨的矿物化，对骨样组织演化为骨基质有促进作用。

    【与骨折愈合有关的生长因子】

    在骨折愈合过程中，生长因子和内分泌素具有激发问质细胞活化、增殖与分化、合成DNA和复制细胞、合成骨基质以及骨吸收的作用，是现今研究骨折修复最前哨的课题。虽然对它们的生物机制尚不清楚，但已知其中某些起直接刺激作用，某些仅起调节和介导作用，如传递血中激素、调节和介导其他因子与受体结合，以及相互协同作用等，并有剂量二重性。依据它们合成的来源概述如下。

    (一)局部生长因子

    由骨细胞合成或从骨基质中分离出来，骨组织是它们的主要来源，有多种，主要包括转化生长因子、骨衍生生长因子、骨形态生成蛋白、类胰岛素生长因子和血小板衍生生长因子等。

    1．转化生长因子B(TGFB)  包括5个氨基酸序列相同的亚单位，并被密切相关的基因所编码。分子量均为25KD，可被多种组织合成，但主要是骨和血小板。骨折时，由血小板释放进入血肿，并沿着骨膜扩散约2mm，称外源性TGFB。

    2．骨衍生生长因子(BDGF)  由骨母细胞合成，也可从血清和哺乳动物的细胞表面分离出来，分子量为llKD。颅骨培养，BDGF刺激骨DNA、胶原和非胶原蛋白合成，鼠肾组织培养也显示刺激成纤维细胞增殖。BDGF的氨基酸序列与人类β2一微球蛋白(B2m是同源，并有相同的生物作用。但b2*m与鼠骨只有68％的同源性。高度净化的BDGF对持续促使成纤维细胞有丝分裂作用，反而较粗制品低。已知BDGF也参与化合最大组织相容性细胞膜上的复合蛋白，并调节其他生长因子与激素的粘合链，使结合到它们的受体上。但它在骨细胞上仅起调节作用，没有直接刺激作用。

    3．骨形态生成蛋白(BMP)  主要储存在坚质骨的骨基质中，骨折时能释放出来。松质骨中含量极少。BMP分6个类型(BMP1-6)，分子量有24KD、17KD、15KD三种，其中净化的BMP为17KD。BMP系列在氨基酸序列上有40％～80％相似；并有30％～40％与TGFβ相似。BMP的6个类型在核苷酸序列和结构上与TGFp有同源性，而且也有某些相似的生物特性。BMP系列具有刺激和诱发间充质细胞增殖与分化，形成骨母细胞谱系作用，也有刺激DNA合成，以及刺激骨母细胞合成骨胶原的作用，6个系列并有相互协同作用。增殖的骨母细胞也能合成和分泌BMP，从而再起自身诱导作用。

    4．类胰岛素生长因子(IGF)  包括IGF1和IGF2。IGF1的分子量为7．6KD，能被多种组织细胞合成，包括骨和软骨。它能刺激软骨生长和骨母细胞合成骨胶原。鼠颅骨培养显示骨细胞有IGF受体，但刺激骨母细胞和成纤维细胞增殖，无特殊效应。IGF：不能被骨细胞合成。IGF和胰岛素有密切的相关性，在骨细胞上二者的受体是相似的；但在成纤维细胞上胰岛素能替代IGF的受体。

    5．血小板衍生生长因子(PDGF)  是2个链的多肽类，分子量为27～30KD。最早发现在血小板，以后又从各种正常组织中分离出来，包括骨和骨肉瘤。PDGF在各种组织细胞中显示刺激DNA合成，以及合成胶原和非胶原蛋白，包括骨DNA和骨胶原。PDGF作为系统因子，在骨折时由聚集的血小板释放出来，对骨折早期愈合有重要作用；但它作为局部因子，又能和其他因子和激素相互作用和相互影响。例如它能与已结合到骨上的其他因子发生反应，判断广泛通过前列腺素的介导，也有刺激骨吸收作用。在骨形成和骨吸收上PDGF有二重性。

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